ICH指導原則系列之Q3：雜質(zhì)指導原則

ICHQ3指導原則旨在研發(fā)及注冊申報時，對雜質(zhì)研究的內(nèi)容和限度確定提供指導。

ICH Q3A指導原則為ICH雜質(zhì)研究的基本準則，該指導原則將雜質(zhì)分為有機雜質(zhì)（與工藝和藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)）、無機雜質(zhì)和殘留雜質(zhì)。Q3B指導原則是Q3A的補充，這兩個指導原則主要是對原料藥或制劑中的有機雜質(zhì)進行描述[1,2]。有機雜質(zhì)通常在原料藥或制劑的生產(chǎn)過程或儲存期間產(chǎn)生，包括起始物料、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物、試劑、配體、催化劑等。

Q3C指導原則主要針對的是原料藥或制劑中的殘留雜質(zhì)[3]。殘留雜質(zhì)指在合成過程中用于制備溶液或混懸液的有機或無機溶劑。由于殘留溶劑一般具有已知毒性，故有必要對其進行檢查，確保達到符合制劑質(zhì)量標準、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）或其他質(zhì)量要求。

基于風險評估，Q3C指導原則將殘留溶劑分為1類溶劑（能引起人體致癌或強致癌、危害環(huán)境的的溶劑），除特殊情況外，任何制劑或原料藥及輔料中不應使用該類溶劑；2類溶劑（可能導致不可逆毒性的溶劑）；3類溶劑（對人體具有低潛在毒性的溶劑）。此外，針對1，2，3類殘留溶劑的限度，該指導原則也給出了明確的規(guī)定。比如屬于1類殘留的苯，其濃度限度為2ppm，2類殘留溶劑甲醇，其限度為3000ppm。

無機雜質(zhì)可能來源于生產(chǎn)過程，它們通常是已知的和結(jié)構(gòu)已鑒定的，包括試劑、配體、催化劑，重金屬或其他殘留金屬，無機鹽及其他物質(zhì)（例如：助濾劑、活性炭等）。

Q3D指導原則對無機雜質(zhì)中的金屬提出分類要求[4]，根據(jù)元素的毒性及在制劑中出現(xiàn)的可能性，將元素雜質(zhì)分為1類元素：元素砷Cd、鎘Cd、汞Hg和鉛Pb，在生產(chǎn)過程中應限制使用或禁用。2類元素：鈷Co、鎳Ni、銀Ag、金Au等。3類元素雜質(zhì)：鋇Ba、鉻Cr、銅Cu、鋰Li等毒性相對較低。Q3D的頒布，為藥品中的元素雜質(zhì)定性和定量控制提供指導，有利于幫助企業(yè)通過風險評估來判斷對哪些元素進行額外控制，為藥品制訂合理的元素限度。

[1] Q3A(R2):新原料藥中的雜質(zhì)Q3A(R2) Guideline.pdf (ich.org)

[2] Q3B(R2):新制劑中的雜質(zhì)Q3B(R2) Guideline.pdf (ich.org)

[3] Q3C(R8):雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則ICH_Q3C-R8_Guideline_Step4_2021_0422.pdf

[4] Q3D(R2)：元素雜質(zhì)指導原則Microsoft Word - Q3D-R2_Guideline_Step3_2022_0308_topublish (ich.org)