“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)在注射劑這一分類(lèi)的工作暫時(shí)不會(huì)開(kāi)展。一方面，固體藥物的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作比較繁重與復(fù)雜，有效性和安全性較之注射劑的問(wèn)題更大；另一方面，注射劑的一致性評(píng)價(jià)沒(méi)有體外溶出度和生物等效性等考量指標(biāo)，任務(wù)相對(duì)簡(jiǎn)單?！痹擁?xiàng)工作主要實(shí)施方中國(guó)食品藥品檢定研究院研究員張啟明在接受記者采訪(fǎng)時(shí)如是說(shuō)。

    根據(jù)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，2015~2020年才會(huì)開(kāi)展注射劑及其他劑型的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作。這也符合張啟明所稱(chēng)的國(guó)家在這項(xiàng)工作上“抓住重點(diǎn)兼顧全面”的主導(dǎo)方針。注射劑的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作主要關(guān)注安全性指標(biāo)，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）的規(guī)劃，2015～2020年，開(kāi)展注射劑及其他劑型的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作。

    相比固體口服制劑，注射劑沒(méi)有溶出度的問(wèn)題。因此，對(duì)于注射劑，由于不存在藥物吸收問(wèn)題，CFDA在一致性評(píng)價(jià)中將主要關(guān)注安全性指標(biāo)，將主要通過(guò)完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    但是，據(jù)記者了解，注射劑的一致性評(píng)價(jià)工作雖然看起來(lái)比較輕松，但是相比口服固體制劑，面臨的問(wèn)題更多，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更難制定。安全性已經(jīng)成為注射劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)關(guān)注的關(guān)鍵點(diǎn)。

    參比制劑難尋

    注射劑直接注射進(jìn)入體內(nèi)，安全性至關(guān)重要，面臨的風(fēng)險(xiǎn)也較大。中國(guó)食品藥品檢定研究院金少鴻教授指出：“首先是原輔料風(fēng)險(xiǎn)。原輔料規(guī)格，增溶、抑菌、穩(wěn)定劑等輔料用量等方面的問(wèn)題。其次是生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)過(guò)程是否遵循GMP、SOP，無(wú)菌、熱原等的有效控制。再次是臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。如臨床給藥中的濫用、不當(dāng)配伍、超大劑量、使用方法等?！?

    因此，由企業(yè)自身生產(chǎn)質(zhì)量問(wèn)題引發(fā)的安全風(fēng)險(xiǎn)一直伴隨著注射劑的發(fā)展史。20世紀(jì)70年代，美國(guó)的一些制藥廠生產(chǎn)的靜脈注射劑受到污染，導(dǎo)致敗血癥的出現(xiàn)。

    有統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明，美國(guó)在1976年前的10年內(nèi)因質(zhì)量問(wèn)題從市場(chǎng)撤回輸液產(chǎn)品的事件超過(guò)600起，410人受到傷害，54人死亡。

    1972年，英國(guó)德旺波特醫(yī)院制備的靜脈注射劑經(jīng)消毒后有部分藥液未達(dá)到無(wú)菌要求，造成6人因敗血癥死亡。

    “開(kāi)展一致性研究之前，企業(yè)必須解決生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定、原輔料質(zhì)量不均勻、來(lái)源不一致等問(wèn)題。”北京市藥品檢驗(yàn)所所長(zhǎng)助理余立指出：“一致性研究也有些困難，一方面，很多劑型的注射劑無(wú)對(duì)照藥品，無(wú)法比較雜質(zhì)譜，評(píng)價(jià)質(zhì)量和穩(wěn)定性同樣有困難?！?

    據(jù)記者了解，參比品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)桿和基礎(chǔ)。因此，在確保與上市產(chǎn)品物質(zhì)一致、質(zhì)量等同時(shí)，參比品的選擇至關(guān)重要。

    總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所副所長(zhǎng)姜雄平指出：“我國(guó)目前尚無(wú)權(quán)威的‘橘皮書(shū)’目錄可供參考，同一品種市售品的質(zhì)量水平也參差不齊，誤選較差產(chǎn)品為參比品，其不良因素在仿制過(guò)程中可能被傳遞，甚至放大?！?

    一些企業(yè)人士建議：“首選進(jìn)口原研產(chǎn)品，其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒(méi)有進(jìn)口原研產(chǎn)品的，有必要對(duì)市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制基礎(chǔ)的可靠性?！钡?，問(wèn)題并不如大家想象的那么簡(jiǎn)單，我國(guó)注射劑的劑型普遍存在過(guò)多過(guò)亂的問(wèn)題。

    很多藥物在國(guó)內(nèi)外都有使用，但是國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的劑型比國(guó)外多很多，很難找到對(duì)照品。

    整頓不合理劑型

    金少鴻指出：“含藥大輸液劑型合理性很值得探討?！?

    據(jù)記者了解，我國(guó)同一類(lèi)藥物的劑型之多遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他國(guó)家上市的同類(lèi)藥品。阿奇霉素是紅霉素經(jīng)化學(xué)修飾后得到的半合成大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，是目前我國(guó)臨床上使用最多的抗生素，主要有口服和注射兩種劑型。

    目前，我國(guó)已批準(zhǔn)上市的阿奇霉素注射劑均系阿奇霉素加入各種酸后形成的各種阿奇霉素鹽。包括與鹽酸、亞硫氫酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、馬來(lái)酸、門(mén)冬氨酸、谷氨酸、乳酸、乳糖酸和蘋(píng)果酸等11種不同的有機(jī)、無(wú)機(jī)酸形成的鹽，既有粉針，也有大容量阿奇霉素氯化鈉、阿奇霉素葡萄糖注射液，而國(guó)外批準(zhǔn)上市的僅有注射用枸櫞酸阿奇霉素一種粉針劑。

    而同樣的藥物，不同劑型進(jìn)行對(duì)比卻可以發(fā)現(xiàn)，其穩(wěn)定性有很大的不同。金少鴻舉例：卡絡(luò)磺鈉為一種血管止血?jiǎng)?，?guó)外僅《日本藥局方》15版收載了該品原料，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有了多種劑型。通過(guò)穩(wěn)定性研究可以發(fā)現(xiàn)，注射用卡絡(luò)磺鈉的穩(wěn)定性，高于卡絡(luò)磺鈉注射液，而卡絡(luò)磺鈉氧化鈉注射液的穩(wěn)定性最差。

    在一些專(zhuān)家看來(lái)，在同類(lèi)藥物中，這些穩(wěn)定性不佳的藥物其實(shí)沒(méi)有存在的必要。以克林霉素注射液為例，通過(guò)查閱克林霉素注射劑病例報(bào)告，急性腎功能損害和血尿的問(wèn)題相當(dāng)突出。數(shù)據(jù)庫(kù)病例的具體分析顯示，鹽酸克林霉素與克林霉素磷酸酯中血尿、腎功能損害的報(bào)告數(shù)量及占各自報(bào)告總數(shù)的比例存在顯著差異。

    金少鴻指出：“克林霉素磷酸酯注射液可以列入藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的品種，而鹽酸克林霉素注射液則不是，應(yīng)通過(guò)對(duì)鹽酸克林霉素注射劑的臨床再評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以考慮其是否有繼續(xù)存在的必要性。”

    對(duì)于注射劑再評(píng)價(jià)問(wèn)題，中國(guó)藥科大學(xué)周建平教授建議，應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注不溶性微粒問(wèn)題和熱原問(wèn)題。而不溶性微粒一直是我國(guó)注射劑安全性問(wèn)題的重要原因。在注射劑中，微粒是指不易被肉眼發(fā)現(xiàn)的微米級(jí)粒子。但微粒進(jìn)入靜脈，有可能導(dǎo)致血管栓塞、肉芽腫、靜脈炎、過(guò)敏反應(yīng)、癌反應(yīng)、熱原反應(yīng)、血小板減少等嚴(yán)重問(wèn)題。

    以注射用青蒿琥酯為例，我國(guó)普遍使用碳酸氫鈉注射液為隨附溶劑。在可見(jiàn)異物檢查中經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)有玻璃屑的存在。

    據(jù)記者了解，碳酸氫鈉注射液的pH值偏堿性（7.5～8.5），而使用的包裝材料為低硼硅玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性差，在堿性條件下，放置一定時(shí)間后玻璃中堿性物質(zhì)極易析出，進(jìn)一步引發(fā)玻璃內(nèi)表面的脫落，形成玻屑甚至脫片。

    金少鴻建議：“對(duì)于注射劑生產(chǎn)企業(yè)，不僅要關(guān)注主藥的質(zhì)量，同時(shí)也要注意包裝材料的使用，建議采用國(guó)際通用的優(yōu)質(zhì)中性硼硅玻璃?！?