急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種以彌漫性肺泡損傷、肺泡水腫和頑固性缺氧為特征的呼吸危重癥，可導(dǎo)致嚴(yán)重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為了提高治療效果，有效地將治療藥物靶向遞送至炎癥肺部和炎性細(xì)胞仍然目前的挑戰(zhàn)。在急性肺損傷中，大量中性粒細(xì)胞遷移至炎癥肺部并造成一系列炎癥級聯(lián)損傷，是ARDS病情快速發(fā)展并難以控制的重要因素。中性粒細(xì)胞表面特有的膜蛋白β2整合素，參與中性粒細(xì)胞募集級聯(lián)至炎癥中心的所有步驟，在炎癥靶向與黏附中發(fā)揮關(guān)鍵作用。受炎癥因子和趨化因子觸發(fā)激活后，β2整合素可發(fā)生從彎曲-閉合的低親和構(gòu)象向伸展-開放的中高親和構(gòu)象轉(zhuǎn)變，使得中性粒細(xì)胞可以應(yīng)對血流剪切力而發(fā)生快速的運(yùn)動阻滯，以實現(xiàn)在血管內(nèi)皮表面發(fā)生滾動黏附，進(jìn)而向炎癥中心遷移并穿透血管層進(jìn)入炎癥中心。鑒于活化的β2整合素構(gòu)象在中性粒細(xì)胞炎癥遷移中的關(guān)鍵作用，構(gòu)建基于活化中性粒細(xì)胞膜的仿生遞藥平臺可能對ARDS的治療具有廣闊的發(fā)展前景。

盡管源于中性粒細(xì)胞膜的仿生納米囊泡已展現(xiàn)出良好的炎癥靶向遞送和生物相容性，但其在炎癥肺組織中的分布仍有待改善。對于肺部疾病，通過靜脈注射方式實現(xiàn)肺部靶向遞送的困難在于克服納米囊泡在肝臟或脾臟組織中的分布。理想的靶向納米囊泡遞送系統(tǒng)需具備快速蓄積、延長在肺組織內(nèi)滯留時間，并及時被炎癥微環(huán)境的細(xì)胞內(nèi)化，最大限度地發(fā)揮治療效果。受選擇性器官靶向策略啟發(fā)，DDAB陽離子脂質(zhì)具有提高肺組織靶向性的優(yōu)勢。有鑒于此，作者設(shè)計并構(gòu)建了一種工程化仿生雜化囊泡負(fù)載DHA，以實現(xiàn)對ARDS的分級靶向遞送治療。該分級靶向雜化囊泡（ANeu-DDAB）由含有活化β2整合素構(gòu)象的中性粒細(xì)胞膜與陽離子脂質(zhì)體（Lip-DDAB）雜化融合而成。通過經(jīng)典的薄膜水化法，將二十二碳六烯酸（DHA）高效負(fù)載于ANeu-DDAB中（圖1）。

圖1  DHA@ANeu-DDAB制備流程示意圖

研究表明，分級靶向雜化囊泡兼具DDAB脂質(zhì)的肺靶向功能和活化中性粒細(xì)胞膜的靶向黏附作用，可高效靶向肺組織，并進(jìn)一步靶向黏附炎癥血管內(nèi)皮細(xì)胞。這種“先組織，后細(xì)胞”的分級靶向給藥策略可極大提高針對ARDS的給藥效率。更重要的是，DHA@ANeu-DDAB中的β2整合素蛋白可與炎癥血管內(nèi)皮細(xì)胞上ICAM-1/2配體結(jié)合，屏蔽血管黏附位點(diǎn)，從而阻斷中性粒細(xì)胞在血液循環(huán)中黏附浸潤。此外，DHA作為SPMs前體，可發(fā)揮調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型并促進(jìn)其抗炎特性（圖2）。該分級靶向遞送系統(tǒng)通過抑制中性粒細(xì)胞募集、減少炎性細(xì)胞因子、促進(jìn)巨噬細(xì)胞胞葬和炎癥消退等方面實現(xiàn)綜合抗炎作用，可為ARDS治療提供新的藥物遞送治療平臺。

圖2  DHA@ANeu-DDAB分級靶向遞送策略和增強(qiáng)抗炎作用機(jī)理圖

在脂多糖誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型中，活體成像結(jié)果顯示，載藥仿生雜化囊泡具有較好的炎癥靶向性及滯留特性。體內(nèi)藥效學(xué)研究表明，載藥仿生雜化囊泡可顯著抑制中性粒細(xì)胞向炎癥肺組織募集黏附浸潤，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)變，緩解肺組織病理損傷，降低炎性介質(zhì)MPO的分泌及促炎介質(zhì)iNOS的表達(dá)，并提高抗炎介質(zhì)Arg-1分泌水平。總體而言，DHA@ANeu-DDAB能夠全面有效地抑制肺部炎癥發(fā)展，并促進(jìn)急性肺損傷修復(fù)。

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