骨關(guān)節(jié)炎是較常見的退行性和高度流行的關(guān)節(jié)疾病，其特征是關(guān)節(jié)軟骨的進行性喪失和破壞。受損的軟骨表面摩擦力增大，患者會感到劇烈的疼痛?；謴?fù)關(guān)節(jié)的潤滑能力是骨關(guān)節(jié)炎treatment的core，是醫(yī)學研究的一個關(guān)鍵課題。各種潤滑劑已被設(shè)計用于減少關(guān)節(jié)摩擦，促進軟骨組織修復(fù)，以減輕骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。

本期，艾偉拓產(chǎn)品團隊為您分享一篇來自天津大學與維也納科技大學的研究者發(fā)表的高分文獻（IF 15.6），從天然、仿生和替代策略三個方面綜述了近年來骨關(guān)節(jié)炎潤滑劑的研究進展，以及這些潤滑劑的結(jié)構(gòu)特征和潤滑性能。

具體來說，天然潤滑劑包括關(guān)節(jié)中的糖胺聚糖、潤滑劑和脂質(zhì)，仿生潤滑劑包括模擬HA或潤滑劑的支架，替代潤滑劑包括基于HA、脂質(zhì)、納米顆粒和肽的改性潤滑劑。前兩期我們共同了解了天然和仿生潤滑劑部分，這一期，我們接著分享文章中關(guān)于替代潤滑劑的部分。

圖1

從天然到仿生和替代策略的骨關(guān)節(jié)炎treatment潤滑劑匯總

1、天然潤滑劑的改性

1. 1透明質(zhì)酸的改性

由于其特殊的生物學特性、簡單性和低侵入性，用透明質(zhì)酸補充滑液仍然是treatment骨關(guān)節(jié)炎的一種流行療法。然而，透明質(zhì)酸的主要缺點是其剪切變薄作用快速clean和體內(nèi)降解。為了增加HA在膝關(guān)節(jié)的停留時間，實現(xiàn)更長的潤滑時間，研究人員著重對HA進行修飾，包括非特異性軟骨組織結(jié)合潤滑劑和特異性軟骨組織結(jié)合潤滑劑(表6)。

（1）非特異性軟骨組織結(jié)合潤滑劑

在高剪切速率下，由于剪切減薄效應(yīng)，HA的粘度急劇降低。因此，從HA設(shè)計的潤滑劑必須抵消這一特性。為此，Zheng等將2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿(MPC)接枝到兩種不同分子量(低分子量HAMPC: lHAMPC，高分子量HAMPC: hHAMPC)的透明質(zhì)酸上，通過在兩性離子磷酸膽堿基團周圍形成水合層來增強潤滑。他們發(fā)現(xiàn)，與HA相比，HAMPC的摩擦系數(shù)較大降低(見下圖)。重要的是，hHAMPC比lHAMPC表現(xiàn)出更好的潤滑，這可能是treatment骨關(guān)節(jié)炎的一種有前景的潤滑劑。較近，為了提高透明質(zhì)酸與軟骨表面的粘附能力，Schiavinato等人研究了一種新型的透明質(zhì)酸衍生物水凝膠，該凝膠通過使用脂肪胺(十六烷基酰胺)將500-730 kDa的HA修飾為葡萄糖醛酸分子中約2%的羧基而獲得。從摩擦測試中，他們發(fā)現(xiàn)HA衍生物的摩擦平衡系數(shù)比滑液對軟骨的摩擦平衡系數(shù)小2.8倍，并且比天然HA在關(guān)節(jié)中的停留時間更長。

Xie等合成了兩種仿生潤滑劑。一種是通過將一種高度親水的類潤滑刷狀聚合物聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸鈉鹽(PAMPS)接枝到HA主鏈(命名為HA/PA)上而形成的。另一種是通過將兩親性脂類聚合物聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿(PMPC)與HA主鏈(稱為HA/PM)共價連接而產(chǎn)生的。結(jié)果表明，HA/PA + HA/PM (μ= 0.005)通過形成一個穩(wěn)定的水合層來模擬天然潤滑復(fù)合物(由潤滑油/脂質(zhì)側(cè)鏈和HA鏈組裝而成)的組合確實比HA/PA (μ= 0.006)或HA/PM (μ= 0.008)單獨的潤滑效果更好。

treatment骨關(guān)節(jié)炎的另一個有效方法是調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)的微環(huán)境。Liu等人設(shè)計了一種氧化石墨烯(GO)增強的HA潤滑劑。氧化石墨烯增強的透明質(zhì)酸通過形成固體潤滑膜，在關(guān)節(jié)腔微環(huán)境的構(gòu)建中發(fā)揮重要作用，起到潤滑和促進軟骨修復(fù)的作用。氧化石墨烯膜的另一個好處是減少關(guān)節(jié)軟骨壞死。

（2）特定的軟骨組織結(jié)合潤滑劑

游離HA注射，又稱補粘，只能暫時緩解軟骨損傷的進展，因為HA注射到關(guān)節(jié)的壽命有限，靶向軟骨組織的能力較差，因此需要頻繁和重復(fù)給藥。因此，一種幫助HA定位和保留軟骨的treatment方法應(yīng)該盡快被開發(fā)出來。在這一部分中，我們將重點關(guān)注基于改性透明質(zhì)酸的特定軟骨組織結(jié)合潤滑劑，它可以通過與胺或軟骨基質(zhì)結(jié)合肽的希夫堿反應(yīng)在軟骨表面化學吸附(表7)。

Singh等人設(shè)計了一種HABpep涂層HA，連接雙功能聚乙二醇(PEG) N -羥基琥珀酰亞胺-PEG-馬來酰亞胺(NHS-PEG-MAL)，可以通過胺- NHS反應(yīng)附著在富含胺的組織表面。從摩擦測試中，他們發(fā)現(xiàn)HA Bpep涂層可以將有限的HA集中在組織表面，以改善潤滑。他們還設(shè)計了一種COL II-Bpep和HA Bpep介導的HA，可以將HA固定在軟骨表面(見下圖)。他們發(fā)現(xiàn)，在嚴重骨關(guān)節(jié)炎的情況下，肽修飾的HA涂層比游離HA具有更好的潤滑能力，并且可以抵抗骨關(guān)節(jié)炎中許多內(nèi)源性酶和活性氧的降解(見下圖)。COL IIBP錨定在軟骨表面暴露的II型膠原上。通過HABP片段將透明質(zhì)酸帶到軟骨表面，從而增強體內(nèi)透明質(zhì)酸潴留和體外軟骨潤滑。同樣，F(xiàn)aust等人開發(fā)了一種treatment骨關(guān)節(jié)炎的肽-聚合物系統(tǒng)。該多肽聚合物由HABpep與異雙功能PEG鏈共軛和COL II-Bpep組成，可與軟骨表面結(jié)合，從而將HA濃縮在界面上。

(a) COL IIBpep合成示意圖及habpep介導的HA系統(tǒng)。

(b)骨關(guān)節(jié)炎正常軟骨樣本和嚴重損傷軟骨樣本靜動力摩擦系數(shù)隨滑動前時間的代表性曲線圖。

1.2磷脂酰膽堿脂質(zhì)的修飾

開發(fā)一種創(chuàng)新的非手術(shù)技術(shù)，既能改善潤滑，又能局部給藥，這對于保持關(guān)節(jié)健康是非常必要的，對于骨關(guān)節(jié)炎treatment中減少軟骨磨損和緩解炎癥癥狀具有重要意義。Ji等制備了裝載硫酸氨基葡萄糖的二硬脂酰磷脂脂質(zhì)體用于骨關(guān)節(jié)炎treatment。脂質(zhì)體是由D -氨基葡萄糖硫酸鹽(GAS)和1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸膽堿(DSC)組成的自潤滑給藥系統(tǒng)。通過摩擦試驗，他們發(fā)現(xiàn)氣體負載DSC取得了良好的潤滑效果(μ= 0.029)。Han等人成功開發(fā)了可注射的水凝膠微球，并在其中包封了一種anti-inflammatory藥物，實現(xiàn)了雙重功能。Zhang等通過甲基丙烯酸酐改性明膠、丙烯酰胺和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿的光聚合，成功合成了明膠基復(fù)合水凝膠。摩擦學測試表明，復(fù)合水凝膠顯著增強了潤滑，并實現(xiàn)了有效的持續(xù)anti-inflammatory藥物釋放。

2、基于納米顆粒的潤滑劑

除了(宏觀)分子潤滑劑之外，目前討論的功能納米顆粒也可以用于改善潤滑，它們具有大表面積、大孔體積、高熱穩(wěn)定性和良好的生物相容性，具有與關(guān)節(jié)軟骨相似的水化潤滑和藥物釋放控制行為。Wan等通過在介孔二氧化硅納米顆粒(MSNs)表面光聚合3-[二甲基-[2-(2-甲基丙基-2-烯氧基)乙基]氮甲?；鵠丙烷-1-磺酸鹽聚合物(pSBMA)，即MSNs@pSBMA-3，成功合成了兩性離子聚合物接枝的介孔二氧化硅納米顆粒。他們發(fā)現(xiàn)，基于水化潤滑機制，納米顆粒的潤滑性能得到了突出改善(μ = 0.045)，與MSN (μ = 0.221)相比，摩擦系數(shù)降低了80%。

為了解決HA在高剪切速率下不能潤滑，并且在炎癥過程中容易因活性氧的過量產(chǎn)生而降解的問題，Maudens等設(shè)計了一種新的可注射HA-聚N -異丙基丙烯酰胺(HA- pnipam)熱響應(yīng)水凝膠。這種材料在體溫下會自發(fā)形成納米顆粒。通過對健康小鼠和小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型進行皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射，形成的納米顆粒與常規(guī)透明質(zhì)酸相比，停留時間顯著延長。因此，納米顆粒也可以在摩擦表面形成具有高度有序彎曲結(jié)構(gòu)的保護膜，以提供潤滑。更重要的是，這些顆?？梢詫寡趸瘬p傷。

3、肽鏈型潤滑劑

自組裝肽也是一種很有前途的替代途徑，用于開發(fā)treatment骨關(guān)節(jié)炎的潤滑劑，因為肽化學的多功能性允許與透明質(zhì)酸的行為相結(jié)合。肽溶液(較初為單體)的低粘度使?jié)櫥透菀淄ㄟ^注射輸送，同時在原位觸發(fā)自組裝。根據(jù)HA替代品的標準，Bell等人報道了自組裝肽(CH3CO-Ser-Ser-Arg+-Phe-Glu?-Trp-Glu?-Phe-Glu?-Ser-Ser-NH2，命名為P11-9)，由四個絲氨酸(-CH2OH)和三個谷氨酸(-CH2CH2COOH)側(cè)鏈組成，可作為骨關(guān)節(jié)炎的注射潤滑劑。電荷和親水性的系統(tǒng)改變允許自組裝成原纖維，并隨后在生理條件下形成向列流體和凝膠。研究人員發(fā)現(xiàn)，原纖維比膠帶和緞帶更結(jié)實，因為它們需要更多的外部能量才能斷裂成兩段。這個能量和打破共價鍵的能量差不多。利用軟骨對軟骨滑動接觸，他們發(fā)現(xiàn)肽P11-9具有良好的潤滑性能(μ ~ 0.02 ~ 0.12)，盡管它們的性能不如HA (μ ~ 0.01 ~ 0.09)。從這項研究中，我們可以知道自組裝肽可以作為骨關(guān)節(jié)炎等受損軟骨的替代treatment潤滑劑。

4、總結(jié)

骨關(guān)節(jié)炎患者迫切需要臨床有效且耐受性良好的潤滑策略。該綜述總結(jié)了近年來用于骨關(guān)節(jié)炎treatment的潤滑劑的研究進展，包括天然潤滑劑、生物潤滑劑和替代潤滑劑。軟骨表面的天然潤滑劑和滑液有效地減少了關(guān)節(jié)表面之間的摩擦和磨損，提供了潛在的解決方案，并為設(shè)計合成潤滑劑提供了見解。受關(guān)節(jié)中的天然潤滑劑的啟發(fā)，生物玻尿酸和潤滑劑已經(jīng)被探索。這些潤滑劑在體外具有突出的潤滑能力，可能為treatment骨關(guān)節(jié)炎提供有效的treatment方法。雖然這些潤滑劑具有良好的潤滑性能，但體內(nèi)的潤滑機制尚不清楚，重要的是，這些潤滑劑在關(guān)節(jié)滑液中被酶降解，這是另一個有待解決的問題。因此，進一步的研究應(yīng)該集中在體內(nèi)研究，以更詳細地了解潤滑機制，同時設(shè)計具有整體效益的多功能treatment方法。這可能為克服退化問題提供機會，從而實現(xiàn)更持久的骨關(guān)節(jié)炎treatment。我們相信，所回顧的潤滑策略可能直接有助于和建立在未來的骨關(guān)節(jié)炎treatment。

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參考文獻：Yuan H, Mears LLE, Wang Y, Su R, Qi W, He Z, Valtiner M. Lubricants for osteoarthritis treatment: From natural to bioinspired and alternative strategies. Adv Colloid Interface Sci. 2023 Jan;311:102814. doi: 10.1016/j.cis.2022.102814. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36446286

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