無論有沒有醫(yī)美治療經(jīng)歷，相信水光針這個(gè)詞你都聽過。但是以下這些問題你都了解嗎？

ü 什么樣的產(chǎn)品可以定義為水光針？

ü 單針注射和水光槍注射應(yīng)該如何選擇？

ü 水光注射可能存在哪些不良反應(yīng)？

ü 市場(chǎng)上目前有哪些產(chǎn)品？這些產(chǎn)品各有什么優(yōu)勢(shì)？

ü 相關(guān)部門對(duì)該類產(chǎn)品是如何監(jiān)管的？

ü 研發(fā)該類產(chǎn)品，存在哪些技術(shù)壁壘？

以上疑問相信并不是所有人都了解，前兩期，我們對(duì)前5個(gè)問題進(jìn)行了解答，這一期，我們重點(diǎn)看一看水光類產(chǎn)品的研發(fā)、工藝、質(zhì)量控制存在哪些痛點(diǎn)。

我們環(huán)顧市面上的水光注射類產(chǎn)品，基本都是由（交聯(lián)/修飾）透明質(zhì)酸鈉、磷酸鹽、注射用水組成，有些還添加了利多卡因來降低注射時(shí)的痛感，由此不難看出，水光類產(chǎn)品核心原料聚焦在了透明質(zhì)酸鈉上，核心技術(shù)則聚焦在了透明質(zhì)酸鈉的交聯(lián)工藝上。

1.核心原料—透明質(zhì)酸鈉

從原料質(zhì)量控制來看，中國(guó)藥典對(duì)透明質(zhì)酸鈉的各項(xiàng)參數(shù)都有著明確的要求，例如蛋白質(zhì)需要控制在0.1%以下、核酸需要控制在0.3%以下、內(nèi)毒素需要控制在0.5EU/mg以下，除此之外，微生物、重金屬、乙醇、含量等參數(shù)也都是需要關(guān)注的重點(diǎn)參數(shù)。水光類產(chǎn)品使用的透明質(zhì)酸鈉基本是由發(fā)酵工藝得到的，該種工藝得到的透明質(zhì)酸鈉原料最大的技術(shù)難點(diǎn)就是內(nèi)毒素殘留的控制。

可能有人會(huì)存在疑問，內(nèi)毒素殘留為什么要嚴(yán)格控制呢？內(nèi)毒素通常指的是革蘭陰性菌外膜上的脂多糖。細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)宿主是有毒性的，在細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的各個(gè)階段以及菌體自溶或被裂解時(shí)，均會(huì)從細(xì)菌外膜上脫落下來并釋放到周圍介質(zhì)中。當(dāng)內(nèi)毒素作用于機(jī)體皮膚中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素1、6、8和腫瘤壞死因子α、組胺、5-羥色胺、前列腺素、激肽等生物活性物質(zhì)，引起皮膚紅腫、疼痛、嚴(yán)重瘙癢、硬塊、蕁麻疹等炎性反應(yīng)與過敏反應(yīng)。另外，內(nèi)毒素會(huì)影響皮膚成纖維細(xì)胞基因表達(dá)，可能誘導(dǎo)正常成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為增生性瘢痕成纖維細(xì)胞。因此我們?cè)谔暨x透明質(zhì)酸鈉原料的時(shí)候，原則是內(nèi)毒素殘留越低越好。

目前來說，中國(guó)藥典對(duì)透明質(zhì)酸鈉內(nèi)毒素的要求是低于0.5EU/mg，而日本丘比對(duì)內(nèi)毒素殘留的控制可以穩(wěn)定在0.001 EU/mg以下，比藥典標(biāo)準(zhǔn)低了整整500倍，也要比國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品低了1~2個(gè)數(shù)量級(jí)，占據(jù)了絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。

2.核心工藝——交聯(lián)

像潤(rùn)致娃娃針、瑞藍(lán)唯瑅這類產(chǎn)品使用的都是交聯(lián)后的透明質(zhì)酸，這就意味著注射后維持的時(shí)間會(huì)更久。一般來說，交聯(lián)后的透明質(zhì)酸的降解時(shí)間要比沒有交聯(lián)的長(zhǎng)7~14倍。

2.1交聯(lián)劑選擇

目前市面上可以看到的透明質(zhì)酸鈉交聯(lián)劑分別是1，4-丁二醇二環(huán)氧甘油醚（BDDE）和二乙烯基砜（DVS）。兩種交聯(lián)劑制備的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠具有截然不同的物理性能：DVS交聯(lián)活性高，交聯(lián)出的透明質(zhì)酸鈉凝膠質(zhì)地硬；BDDE交聯(lián)產(chǎn)品質(zhì)地柔軟，反應(yīng)較為溫和，膨脹率大，目前市面上80%以上的透明質(zhì)酸鈉注射類產(chǎn)品使用的都是BDDE。

2.2交聯(lián)劑殘留

有些細(xì)心的用戶可能會(huì)注意到，很多醫(yī)美注射劑的說明書上都有對(duì)產(chǎn)品一年的使用量進(jìn)行了限制，這是由于殘留的交聯(lián)劑對(duì)人體存在潛在毒性，因此在交聯(lián)工藝中，殘留交聯(lián)劑的去除就成了重點(diǎn)。

在討論交聯(lián)劑去除的問題之前，我們首先要明確，毒性大小是和交聯(lián)劑的反應(yīng)程度相關(guān)的。以BDDE為例，其兩端的環(huán)氧鍵與透明質(zhì)酸鈉的—OH發(fā)生反應(yīng)，但并不是所有的BDDE都會(huì)完全參與反應(yīng)。根據(jù)BDDE在交聯(lián)后的狀態(tài)，可以分成4種（見下圖）：

A完全交聯(lián)：已經(jīng)與透明質(zhì)酸完全交聯(lián)，即在兩端均與透明質(zhì)酸交聯(lián)的BDDE分子

B不完全交聯(lián)BDDE：僅在一端與透明質(zhì)酸交聯(lián)的BDDE分子

C失活的BDDE：與水發(fā)生了反應(yīng)（水解成醇）的BDDE分子

D游離的BDDE：未與透明質(zhì)酸交聯(lián)或水發(fā)生反應(yīng)的BDDE分子

其中存在潛在毒性的主要是D類，即處于游離態(tài)的BDDE。行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0962-2021對(duì)整形手術(shù)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠進(jìn)行了具體參數(shù)的規(guī)范，其中對(duì)于交聯(lián)劑BDDE的殘留是要求控制在2μg/g以下（見下圖），對(duì)于其他交聯(lián)劑則需要自行提供限量要求和檢測(cè)方法。目前來說，行業(yè)內(nèi)的產(chǎn)品對(duì)于BDDE的控制普遍可以達(dá)到0.5μg/g以下，越低越好。我們?cè)陉P(guān)注該項(xiàng)指標(biāo)時(shí)，往往看到的是“未檢出”的結(jié)果，這并不意味著BDDE的殘留量是0，而是殘留量低于檢測(cè)限，所以我們還需要關(guān)注該項(xiàng)參數(shù)的檢測(cè)限。

以上就是本期的全部?jī)?nèi)容，相信大家對(duì)水光針的原料質(zhì)量控制和工藝都有了一定的了解。通過最近三期水光針的內(nèi)容，小艾對(duì)文章開頭的6個(gè)問題都進(jìn)行了解答，如果還存在該類產(chǎn)品的其他疑問，歡迎添加小艾的微信進(jìn)一步溝通交流。

艾偉拓長(zhǎng)期穩(wěn)定提供注射級(jí)透明質(zhì)酸（CDE已登記），歡迎來詢！