美國(guó) DMF管理制度

美國(guó)作為世界主要的藥品生產(chǎn)和銷售市場(chǎng)，是國(guó)內(nèi)眾多原輔包企業(yè)進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的首選。根據(jù)美國(guó)聯(lián)邦管理法（Code of Federal Regulation; CFR）第210及第211條規(guī)定，任何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥品（包括原料藥）都必須向美國(guó)FDA申請(qǐng)注冊(cè)并提交相關(guān)資料檔案，以便于FDA對(duì)藥物或藥品有全面的了解。對(duì)于申請(qǐng)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的原輔包，需要向FDA遞交一份藥品主文件，即DMF文件。

DMF文件

DMF文件是關(guān)于產(chǎn)品化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制信息的一套完整文件資料，內(nèi)容包括產(chǎn)品的一般信息、生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、穩(wěn)定性等方面的資料和數(shù)據(jù)。

DMF登記類型

FDA對(duì)DMF有以下分類[1]：

Type I型：生產(chǎn)廠址、設(shè)施與設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)操作程序和人員（2000年后，F(xiàn)DA已不再接收Type I型DMF文件）；

Type II型：原料藥、中間體及其使用的原料，或藥物制劑；

Type III型：包裝材料/容器；

Type IV型：輔料/賦形劑，著色劑，香料及其使用的原料；

Type V型：可被FDA接受的其它信息。

DMF登記狀態(tài)

DMF的狀態(tài)有兩種：“A”=Active為激活狀態(tài)，表示該DMF已獲得登記號(hào)（歸檔號(hào)或備案號(hào)）并被正常維護(hù)，DMF 資料完整可在審評(píng)時(shí)引用；

“I”=Inactive為未激活狀態(tài)，表示DMF已被持有人或FDA關(guān)閉，不可用。

DMF登記申報(bào)資料要求

DMF文件需按照CTD格式整理，原料藥、單一物質(zhì)的藥用輔料、單個(gè)組件的藥包材按照CTD3.2.S原料藥部分整理，混合物輔料、包裝系統(tǒng)的藥包材，按照CTD3. 2. P制劑部分整理。另外,美國(guó)FDA還在模塊一中提出了封面信和授權(quán)信( LOA)的要求，在提交DMF的同時(shí)需要提交允許FDA審查并允許被授權(quán)方引用信息的授權(quán)信[2]。

DMF登記流程

原輔包生產(chǎn)商先向CDER或者CBER申請(qǐng)預(yù)分配DMF號(hào)，并準(zhǔn)備符合要求的DMF文件。將自己產(chǎn)品的技術(shù)信息以DMF文件的形式提交給美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），F(xiàn)DA會(huì)對(duì)登記資料進(jìn)行初步審查，判斷其是否符合要求。如申請(qǐng)資料符合要求，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)出確認(rèn)函（Acknowledgement Letter），此時(shí)，DMF的狀態(tài)為激活狀態(tài)。如果申請(qǐng)資料不完整或者不充分，DMF工作人員將告知DMF持有者所報(bào)DMF資料有哪些缺陷，待修正后，DMF的狀態(tài)才能變成激活。企業(yè)在遞交DMF文件后，每滿1年還需提交1次年報(bào)。

DMF制度的實(shí)施無(wú)論是對(duì)原輔包生產(chǎn)商、審評(píng)機(jī)構(gòu)還是制劑上市申請(qǐng)者都有諸多好處：對(duì)原輔包生產(chǎn)商來(lái)說，只需要向FDA遞交資料，不需要把資料給制劑上市申請(qǐng)者，這樣保護(hù)了原輔包生產(chǎn)商的商業(yè)機(jī)密。對(duì)制劑上市申請(qǐng)者和審評(píng)機(jī)構(gòu)來(lái)說，不同制劑上市申請(qǐng)者用到相同的DMF，F(xiàn)DA不需要多次審評(píng)，節(jié)約了審評(píng)資源，審評(píng)人員可以把主要精力放在制劑的審評(píng)上。

文獻(xiàn)：

[1] Drug Master Files Guidance for Industry (fda.gov) 

[2]王佳,袁利佳,張寧.中美原料藥,藥用輔料和藥包材的注冊(cè)管理對(duì)比研究[J].中國(guó)藥物評(píng)價(jià), 2021, 38(6):5.