用于傳染病疫苗的“未修飾”mRNA的最大捍衛(wèi)者改變了注意

Nature在2023.1.12日發(fā)表了題為《Trial settles debate over best design for mRNA in COVID vaccines》詳細(xì)解析了關(guān)于mRNA是否修飾以及最佳設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)而得出結(jié)論：

mRNA的修飾對(duì)于避免不必要的免疫反應(yīng)具有重要作用，未修飾的mRNA對(duì)于治療性疫苗可能更有益處。

圖1. CureVac生產(chǎn)的mRNA疫苗的成分

CureVac疫苗的問題

自從2019年年末新冠疫情發(fā)生以來，針對(duì)傳染性疾病，各路勢(shì)力攜著不同手段開始賽跑。在2020年年末，兩匹黑馬的mRNA疫苗率先過線，分別是Moderna的mRNA-1273和BioNTech的BNT162b2，與此同時(shí)，同樣采用mRNA技術(shù)的CureVac卻沒能順利到達(dá)，由于三期結(jié)束，其保護(hù)效率只有48%，低于FDA要求的50%，因此未能成功上市。Moderna和BioNTech的成功對(duì)比CureVac的失敗引發(fā)了人們各種猜想。是劑量問題？是序列問題？是mRNA未修飾？是新冠突變太多，疫苗效率下降？還是其他什么問題呢？

劑量問題

“我最好的看法是劑量是罪魁禍?zhǔn)?，”蒂賓根大學(xué)醫(yī)院傳染病專家Peter Kremsner說，他正在領(lǐng)導(dǎo)關(guān)于CureVac疫苗的一項(xiàng)臨床研究。

在I期測(cè)試中，Kremsner和他的同事評(píng)估了每次注射2至20微克mRNA的劑量。在較高劑量水平下，疫苗引起了太多的副作用，試驗(yàn)參與者經(jīng)常抱怨嚴(yán)重的頭痛，疲勞，發(fā)冷和注射部位疼痛等問題。

在12微克時(shí)，疫苗顯得更容易耐受，所有接受者都產(chǎn)生了阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞的抗體。但這些中和抗體的水平相對(duì)較低——與從SARS-CoV-2感染中康復(fù)的人中發(fā)現(xiàn)的數(shù)量相當(dāng)，遠(yuǎn)低于Moderna和BioNTech疫苗接受者的水平，這兩種疫苗都是以較高劑量接種的。

一些研究人員想知道為什么疫苗不能在不引起副作用的情況下以更高的劑量給藥。

mRNA疫苗封裝在脂質(zhì)制成的微小氣泡中，用以幫助將其有效傳遞到細(xì)胞中，然而卻也容易引發(fā)副作用，例如CureVac試驗(yàn)所記錄的副作用。但Santangelo認(rèn)為，CureVac和BioNTech疫苗都是使用的脂質(zhì)納米顆粒。

他和其他人認(rèn)為問題可能出在mRNA序列上。

序列問題

這三種mRNA疫苗都編碼的同一種冠狀病毒的刺突蛋白，該蛋白有助于病毒顆粒穿透人體細(xì)胞。但Moderna和BioNTech的疫苗使用的是通過假尿苷修飾的mRNA，可以規(guī)避身體對(duì)外來mRNA的炎癥反應(yīng)。而CureVac的疫苗使用的是天然的尿苷，并依賴于改變RNA的序列，其方式不會(huì)影響其編碼的蛋白質(zhì)，但有助于疫苗逃避免疫檢測(cè)。

突變問題

CureVac高管將糟糕的結(jié)果歸結(jié)為大量冠狀病毒變種-包括新興的變種，例如首次在秘魯發(fā)現(xiàn)的Lambda變種。在該公司正在進(jìn)行試驗(yàn)的歐洲和拉丁美洲的十個(gè)國家傳播。在科學(xué)家獲得基因序列的 124 例 COVID-19 病例中，只有一例是由原始版本的 SARS-CoV-2 引起的。

然而，其他mRNA疫苗在面對(duì)變異株時(shí)表現(xiàn)要好得多。

例如，英國的研究人員報(bào)告說，BioNTech的疫苗對(duì)由阿爾法變體（首先在英國發(fā)現(xiàn)）引起的 COVID-19 癥狀病例提供了 92% 的保護(hù)，對(duì) Delta 變體（最初在印度報(bào)道）提供了 83% 的保護(hù)?？ㄋ柕囊豁?xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)，該疫苗對(duì)Alpha毒株的有效率約為90%，對(duì)南非出現(xiàn)的Beta變體的有效率為75%。

支持與反對(duì)

對(duì)于mRNA而言，只是一個(gè)很小的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造。但卻是mRNA研究界的一個(gè)巨大分歧。

支持者認(rèn)為，對(duì)mRNA骨架的簡(jiǎn)單化學(xué)修飾是mRNA疫苗取得成功的重要因素，修飾使得它們能夠觸發(fā)有效免疫反應(yīng)的同時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生巨大的副作用。BioNTech和Moderna生產(chǎn)的COVID-19疫苗，兩者都進(jìn)行了這種修飾。但一些mRNA制造商長(zhǎng)期以來一直認(rèn)為，未經(jīng)修飾的mRNA會(huì)引起對(duì)病原體的優(yōu)越免疫反應(yīng)，這一差別對(duì)mRNA疫苗的開發(fā)有影響。

現(xiàn)在，未經(jīng)修改的方法的最大擁護(hù)者已經(jīng)改變了方向。CureVac是研究mRNA技術(shù)最專業(yè)的公司之一，總部位于德國圖賓根。在COVID-19疫苗試驗(yàn)結(jié)果令人失望后，CureVac正在放棄未經(jīng)修飾的mRNA技術(shù)，并在其整個(gè)傳染病疫苗產(chǎn)品管線中采用改良版本。

修飾的mRNA是“預(yù)防性疫苗的最佳技術(shù)”，CureVac即將離任的首席執(zhí)行官Franz-Werner Haas在電話會(huì)議上宣布了該公司的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變。

該公司的轉(zhuǎn)變應(yīng)該有助于平息mRNA研究人員之間長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的爭(zhēng)論，即哪種類型的mRNA最能抵御流感，SARS-CoV-2和其他病毒威脅。CureVac在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的研究只留下少數(shù)未修飾mRNA的后期產(chǎn)品。

修飾的作用

圍繞mRNA設(shè)計(jì)的疫苗通過向身體提供如何制造病毒蛋白的指令來工作。然后，這些蛋白質(zhì)通過刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生可以解除入侵病原體的抗體。但只有當(dāng)免疫系統(tǒng)不將疫苗mRNA本身視為威脅時(shí)，該過程才會(huì)起作用。

這就是修改的用武之地。在2000年代中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)將RNA的四個(gè)核苷酸之一換成相關(guān)的類似物有助于降低免疫系統(tǒng)對(duì)外源性mRNA的殺傷。然后可以以更高的劑量給予疫苗，允許最大的抗體反應(yīng)，并有效降低副作用。

幾十年來，CureVac認(rèn)為它可以通過微調(diào)mRNA序列來避免觸發(fā)免疫警報(bào)，從而達(dá)到相同的效果。該公司聲稱，其“優(yōu)化”的mRNA可以引發(fā)所需的免疫反應(yīng)，而不會(huì)出現(xiàn)任何重大的安全問題。但在后期測(cè)試中，CureVac的實(shí)驗(yàn)性注射沒有產(chǎn)生足夠的抗體來阻止SARS-CoV-2的新變種。普遍共識(shí)：CureVac的劑量太低，但由于副作用的問題而無法提高。

該公司創(chuàng)造了下一代疫苗，盡管它仍然圍繞未修飾的mRNA構(gòu)建，但似乎在與其早期疫苗相同的劑量下產(chǎn)生了更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。該產(chǎn)品于2022年3月進(jìn)入臨床試驗(yàn)。但大約在同一時(shí)間，公司正在發(fā)生思維方式的轉(zhuǎn)變。CureVac及其共同開發(fā)合作伙伴倫敦的葛蘭素史克（GSK）決定對(duì)修飾的mRNA進(jìn)行真正的嘗試。8月，CureVac的另一種COVID-19候選疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，該疫苗進(jìn)行了更新，使用了改良的mRNA以應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2的奧密克戎變異株。

修飾mRNA

1月6日，CureVac報(bào)告了兩種下一代疫苗的初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較。在相同劑量下，一針修飾的mRNA引發(fā)的病毒抗體與基于未修飾mRNA的下一代疫苗大致相同。但重要的是，它也引起了更少的副作用，使CureVac能夠安全地增加劑量，以獲得最大的免疫保護(hù)。

支持修飾的數(shù)據(jù)“非常引人注目”，葛蘭素史克疫苗研發(fā)全球負(fù)責(zé)人Phil Dormitzer說?！靶揎椀?/span>RNA已經(jīng)真正證明了自己。CureVac與葛蘭素史克合作，目前正在推進(jìn)其COVID-19和流感疫苗項(xiàng)目的高劑量修飾mRNA。

CureVac并不是第一家對(duì)mRNA候選疫苗進(jìn)行試驗(yàn)的公司。其他公司，包括德國美因茨的BioNTech和總部位于巴黎的賽諾菲，也這樣做了，但沒有一家披露其全部結(jié)果?！斑@就是為什么CureVac研究如此有幫助，”費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的疫苗學(xué)家Norbert Pardi說。他認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)可能是初步的，但“這是同一家公司開發(fā)的不同疫苗的第一次面對(duì)面比較”。而且，根據(jù)Pardi的說法，它清楚地表明“修飾的mRNA是未來要走的路”。

另一個(gè)長(zhǎng)期支持“天然”mRNA的公司，現(xiàn)在是賽諾菲子公司的Translate Bio公司，去年也放棄了未修飾mRNA的技術(shù)。這使得只有少數(shù)新的mRNA參與者仍在倡導(dǎo)在呼吸道疫苗中使用未經(jīng)修飾的mRNA。

“這個(gè)行業(yè)幾乎都在使用修飾的核苷酸，”Translate Bio的聯(lián)合創(chuàng)始人Michael Heartlein說。

未修飾mRNA

對(duì)于傳染病來說，修飾是正確的，而且目前的配方也是如此。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，未經(jīng)修飾的基于mRNA的疫苗可能對(duì)“治療性疫苗”有用，治療疾病，而不是預(yù)防疾病。癌癥疫苗幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，以便殺傷性T細(xì)胞可以發(fā)動(dòng)攻擊。在這種情況下，天然mRNA疫苗觸發(fā)免疫加速分子產(chǎn)生的傾向可能是有益的。

同樣的分子可以抑制對(duì)抗傳染病制劑所需的抗體反應(yīng)類型，生物化學(xué)家Katalin Karikó指出，他首先證明了mRNA修飾對(duì)于避免不必要的免疫反應(yīng)的重要性，現(xiàn)在擔(dān)任BioNTech的顧問。然而，她補(bǔ)充說，對(duì)于癌癥來說，殺傷性免疫細(xì)胞是關(guān)鍵。

針對(duì)癌癥的測(cè)試應(yīng)該很快就會(huì)到來：今年晚些時(shí)候，使用未修飾mRNA的BioNTech和使用改良的Moderna的Moderna都將報(bào)告其疫苗在治療黑色素瘤方面性能的完整數(shù)據(jù)。

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