新冠疫情已經(jīng)來(lái)到了第三年，在這三年時(shí)間里，疫情像是浪潮一樣，一波又一波的沖擊著全世界。每一波都會(huì)有新的突變株誕生。當(dāng)前的疫情發(fā)展，儼然有一種“長(zhǎng)江后浪推前浪”的感覺(jué)，新版本的SARS-CoV-2病毒出現(xiàn)并開(kāi)始主導(dǎo)新的傳播，直至舊毒株被更具傳染性的新版本毒株完全取代。

Omicron最早于2021年11月在南非最先發(fā)現(xiàn)。2022年年初，在美國(guó)發(fā)現(xiàn)Omicron毒株的確診病例。Omicron的攻勢(shì)最早是由BA.1發(fā)動(dòng)的。4月，新的BA.2突變株出現(xiàn)，緊接著，5月，BA.2.12.1接受第三輪攻勢(shì)。目前，BA.5處于較高水平傳播。與此同時(shí)，BA.2.75也在印度等地區(qū)大肆傳播。

為什么這種情況不斷發(fā)生？

主要原因就是病毒的進(jìn)化：病毒傳播的越多，它發(fā)生變異的機(jī)會(huì)就越多，最終這些變異毒株會(huì)遵循優(yōu)勝劣汰，傳播能力加強(qiáng)的新毒株會(huì)慢慢取代傳播力較弱的，從而成為新一代毒王。Omicron作為當(dāng)前的毒王，其具有一種特別有效的突變組合，可以逃避免疫系統(tǒng)的保護(hù)，甚至可以在以前接觸或者感染過(guò)新冠的人體內(nèi)再次引發(fā)感染。

為什么Omicron值得關(guān)注？

好消息是：好消息是，Covid-19疫苗仍然可以很好地預(yù)防由BA.5引起的嚴(yán)重疾病并且降低了死亡率。但由于BA.5如此容易傳播，因此患病的人正在增加。同時(shí)，SARS-CoV-2的進(jìn)化還沒(méi)有結(jié)束。弄清楚像Omicron這種突變毒株是如何產(chǎn)生的，以及其突變位點(diǎn)的作用將更有利于預(yù)測(cè)和預(yù)防其他突變體的爆發(fā)。

為什么Omicron擅長(zhǎng)免疫逃避？

病毒感染宿主之后有一個(gè)重要目的，那就是復(fù)制自己。然而他們沒(méi)有自己的工具來(lái)做到這一點(diǎn)，所以他們必須劫持宿主（即我們）的細(xì)胞才能繁殖。復(fù)制過(guò)程可能很草率，特別是對(duì)于使用RNA作為其遺傳物質(zhì)的病毒，如 SARS-CoV-2，因此突變比比皆是。這些突變大多對(duì)病毒有害或者沒(méi)有作用，但有些突變可以是病毒致病力增強(qiáng)或者增強(qiáng)其傳染能力，抑或是使得病毒可以更好地躲避免疫系統(tǒng)。當(dāng)絕大多數(shù)人接種過(guò)疫苗或感染過(guò)病毒時(shí)，病毒的隱匿傳播能力就會(huì)帶來(lái)巨大的傳播優(yōu)勢(shì)。

以色列醫(yī)療中心病毒學(xué)和疫苗研究中心主任丹尼爾·巴魯什說(shuō)道：“人群中的高水平免疫力可能會(huì)對(duì)病毒施加選擇壓力，病毒則會(huì)通過(guò)進(jìn)化的手段以試圖逃過(guò)這些免疫力”。

Omicron于2021年底首次出現(xiàn)時(shí)，因其一系列獨(dú)特的突變而備受關(guān)注?？茖W(xué)家們無(wú)法完全弄清楚它的突變?cè)颍c當(dāng)時(shí)大肆傳播的主要變種并不相似。與它最接近的已知祖先可以追溯到2020年，就病毒的進(jìn)化而言，這是一個(gè)比較長(zhǎng)的周期。

然而，有一些理論認(rèn)為，Omicron或其前身可能在未被發(fā)現(xiàn)的情況下傳播。它可能是在免疫系統(tǒng)受損的患者身上進(jìn)化而來(lái)的，這使得病毒有非常長(zhǎng)的時(shí)間在單個(gè)宿主中復(fù)制和獲得突變。當(dāng)然，它也可能是從另一種動(dòng)物身上跳回到人類身上。

在病毒的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)上，omicron與其他的變種位于一個(gè)遠(yuǎn)程分支上。點(diǎn)則代表報(bào)告的實(shí)際序列，它們之間的距離反映了劃分它們的突變數(shù)量：

與2019年年底在武漢出現(xiàn)的原始毒株相比，omicron有50多個(gè)突變位點(diǎn)。這些突變中有 30個(gè)位于病毒的刺突蛋白中。這些蛋白是從病毒中突出來(lái)的尖頭部分，在顯微鏡下使它呈現(xiàn)出皇冠狀的外觀。尖刺直接附著在人體細(xì)胞上以開(kāi)始感染過(guò)程。它們也是抗體的主要附著點(diǎn)。因此，刺突蛋白的變化可以改變病毒繁殖的效率以及免疫系統(tǒng)阻止它的能力。

自omicron出現(xiàn)以來(lái)，SARS-CoV-2基因序列顯示該病毒發(fā)生了更微妙的變化。只有少數(shù)突變可以將BA.5與早期的子變種（如 BA.2）區(qū)分開(kāi)來(lái)，但它們足以使病毒獲得巨大優(yōu)勢(shì)。BA.4 和BA.5實(shí)際上具有幾乎相同的刺突蛋白，并且病毒其他部分的突變不同。

BA2.75青出于藍(lán)而勝于藍(lán)？

最近的研究表明，Omicron毒株的亞變體進(jìn)一步改善了hACE2的結(jié)合親和力和體外穩(wěn)定性。這在一定程度上與其病毒傳播和感染的增加是息息相關(guān)的。BA.2和BA.2.75的RBD區(qū)氨基酸組成差異為4個(gè)取代點(diǎn)：D339H，G446S，N460K和R493Q，其中G446S和R493Q位于RBD/hACE2界面中，N460K和D339H分別位于界面附近和遠(yuǎn)處（圖2A）。為了探索這些突變對(duì)BA.2.75 RBD的人類ACE2（hACE2）結(jié)合的影響，研究人員通過(guò)表面等離子體共振（SPR）評(píng)估了六個(gè)Omicron亞變體（BA.1，BA.2，BA.3，BA.4/5，BA.2.12.1和BA.2.75）以及其他早期四種VOC（α，Beta，Gamma和Delta）的hACE2和RBD之間的結(jié)合親和力（圖2B和圖S1A）).令人驚訝的是，與其他Omicron變體相比，BA.2.75對(duì)hACE2的結(jié)合親和力增加了3-6倍，也大大高于其他四種VOC，達(dá)到了迄今為止在循環(huán)SARS-CoV-2菌株中測(cè)量的最高結(jié)合活性。

新冠傳播恐成常態(tài)？

當(dāng)前世界范圍內(nèi)的主流毒株是Omicron亞變體BA.5，可以看到日本，德國(guó)，美國(guó)，英國(guó)的感染病例中，80%以上是該變種。然而，不容小覷的是，BA2.75的傳播力要更加強(qiáng)大，目前已經(jīng)在人口大國(guó)印度形成一定的傳播能力，感染病例達(dá)到了39%。疫情給全世界人民的生活都帶來(lái)了巨大影響，卻也推動(dòng)了相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展。隨著mRNA疫苗的突破，各種重組蛋白疫苗的問(wèn)世，同時(shí)伴隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，研究人員正在慢慢揭開(kāi)病毒的全貌，通過(guò)合理的抗原結(jié)構(gòu)以及序列設(shè)計(jì)，輔之以必要的新型佐劑，未來(lái)在傳染病防治領(lǐng)域必將取得更多更大的突破。

Reference：

[1]. Yunlong Cao, Weiliang Song, Lei Wang, et al., Characterizations of enhanced infectivity and antibody evasion of Omicron BA.2.75., bioRxiv 2022.07.18.500332; https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500332