引言：

盡管佐劑的作用越來越重要，但只有少數(shù)佐劑被批準用于人類使用。明礬（各種鋁鹽）是第一種也是最常用的佐劑，直到 2009 年，90 多年來一直是人類疫苗佐劑。它主要可以增強 Th2 體液反應，但在需要 Th1 或混合 Th1 / Th2 反應時，對靶向細胞內(nèi)病原體或癌細胞的疫苗無效。此外，明礬與粘膜疫苗不相容。2009 年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準 AS04，一種明礬和單磷酸脂質(zhì) A（MPLA）的組合，供人類疫苗使用。MPLA 是第一種被批準用于人類疫苗的 Toll 樣受體（TLR）激動劑。自 2016 年以來，F(xiàn)DA 又批準了四種佐劑（即 MF59/AS03、CpG 1018、AS01b 和 Matrix-M）。MF59/AS03 是一種基于角鯊烯的水包油乳液，主要應用于流感疫苗。CpG 1018 是一種用于乙型肝炎疫苗的 TLR9 激動劑，它是一種模仿細菌和病毒遺傳物質(zhì)，含有 22 個堿基的合成寡核苷酸。AS01b 最近被 FDA 批準用于 Shingrix，預防 50 歲以上人群的帶狀皰疹，歐洲藥品管理局（EMA）則批準了 Mosquirix，用于預防瘧疾。它是脂質(zhì)體制劑中含有 MPLA 和皂苷 QS-21 的組合佐劑，可誘導強烈的體液和細胞免疫應答。2022 年 7 月 13 日，Novavax 新冠重組蛋白疫苗 NVX-CoV2373 獲得 FDA 的緊急使用授權(quán)（EUA）。NVX-CoV2373 為三聚體全長 S 蛋白疫苗，采用 Matrix-M 佐劑。

Shingrix（GSK）

獲批時間：	2017 年（FDA）
適應癥及人群：	SHINGRIX 是一種用于預防帶狀皰疹（HZ）的疫苗： 50 歲及以上的成年人 18 歲以上成年人（由于已知疾病或治療引起的免疫缺陷或免疫抑制，現(xiàn)在或即將面臨 HZ 的風險人群） 不適用于預防原發(fā)性水痘感染（水痘）
給藥方式及劑量：	僅用于肌肉注射；在規(guī)定時間內(nèi)接種兩劑（每劑 0.5 mL）
劑型劑規(guī)格：	注射用懸浮液（抗原：帶狀皰疹病毒糖蛋白 E（gE）；佐劑：AS01B），單劑量為 0.5 mL
不良反應：	50 歲及以上個體報告的局部不良反應為疼痛 (78%)、發(fā)紅 (38%) 和腫脹 (26%) 50 歲及以上個體報告的一般不良反應為肌痛 (45%)、疲勞 (45%)、頭痛 (38%)、顫抖（27%）、發(fā)燒（21%）和胃腸道癥狀（17%）
禁忌癥：	不要給任何對疫苗的任何成分有嚴重過敏反應（例如，過敏反應）史的?給予 SHINGRIX

使用方法：


處方：

組分		含量（0.5 mL/支）	作用
抗原	水痘帶狀皰疹病毒糖蛋白 E（gE）	50 μg	特異性抗原
佐劑	皂樹皂苷 QS-21	50 μg	免疫刺激劑
	3-O-去?；?4』-單磷酰脂 A（MPL）	50 μg	免疫刺激劑
	二油?；字Ｄ憠A（DOPC）	1 mg	構(gòu)成脂質(zhì)雙分子膜，包裹
	膽固醇	0.25 mg	減毒，調(diào)節(jié)脂質(zhì)體流動性
其它	蔗糖、Tween80、磷酸鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、注射用水

保存條件：

1. 復溶前存儲

佐劑小瓶：冷藏在 2-8℃ 之間。避光儲存。不要冷凍。如果佐劑懸浮液已凍結(jié)，請丟棄。
抗原小瓶：冷藏在 2-8℃ 之間。避光儲存。不要冷凍。如果抗原成分已冷凍，請丟棄。

1. 復溶后的存儲

1. 立即給藥或在 2-8℃ 之間冷藏 6 小時。
2. 如果在 6 小時內(nèi)未使用，請丟棄重組疫苗。
3. 不要冷凍。如果疫苗已冷凍，請丟棄。

臨床研究：

1. 50 歲以上受試者的療效（NCT01165177）

年齡	SHINGRIX			安慰劑組			有效性 (95% CI)
	N	n	每千人-年發(fā)病率	N	n	每千人-年發(fā)病率
整體 (≥ 50)c	7,344	6	0.3	7,415	210	9.1	97.2 (93.7, 99.0)
50-59	3,492	3	0.3	3,525	87	7.8	96.6 (89.6, 99.3)
60-69	2,141	2	0.3	2,166	75	10.8	97.4 (90.1, 99.7)
≥ 70	1,711	1	0.2	1,724	48	9.4	97.9 (87.9, 100.0)

N = 每組中包含的受試者數(shù)量；n = 至少有 1 次確認的 HZ 發(fā)作的受試者數(shù)量；HZ = 帶狀皰疹；CI = 置信區(qū)間。

1. 70 歲以上受試者的療效（NCT01165229）

年齡	SHINGRIX			安慰劑組			有效性 (95% CI)
	N	n	每千人-年發(fā)病率	N	n	每千人-年發(fā)病率
整體(≥ 70)c	6,541	23	0.9	6,622	223	9.2	89.8 (84.3, 93.7)
70-79	5,114	17	0.9	5,189	169	8.8	90.0 (83.5, 94.3)
≥ 80	1,427	6	1.2	1,433	54	11.0	89.1 (74.7, 96.2)

N = 每組中包含的受試者數(shù)量；n = 至少有 1 次確認的 HZ 發(fā)作的受試者數(shù)量；HZ = 帶狀皰疹；CI = 置信區(qū)間。
總結(jié)
Shingrix 是第一個被批準用于免疫功能低下人群的帶狀皰疹疫苗。免疫功能低下的個體比免疫功能正常的個體發(fā)生帶狀皰疹及相關(guān)并發(fā)癥的風險更大。接種方面，對于免疫功能正常的成人，Shingrix 分 2 劑接種，間隔 2-6 個月。然而對于免疫功能低下的成人以及將會從較短的疫苗接種方案中受益的成年人，第二劑可在第一劑后 1-2 個月內(nèi)接種。
在中國，Shingrix（欣安立適）于 2020 年 6 月獲得批準，用于 50 歲及以上成人預防帶狀皰疹。值得一提的是，Shingrix 是國家首批快速引進的 48 個境外已上市「臨床急需新藥」之一，也是目前國內(nèi)第一個上市的重組帶狀皰疹疫苗，有效填補了中國帶狀皰疹疾病預防領(lǐng)域的空白，進一步擴大了我國的疫苗預防疾病體系。

Mosquirix（GSK）

適應癥及人群：	Mosquirix 是一種疫苗，用于 6 周至 17 個月的兒童，以幫助預防由寄生蟲惡性瘧原蟲引起的瘧疾。Mosquirix 還有助于防止肝臟感染乙型肝炎病毒，但是不能預防由乙型肝炎病毒以外的其他病毒引起的肝炎。
給藥方式及劑量：	Mosquirix 注射到大腿肌肉或肩部周圍的肌肉（三角?。┲?。孩子接受三次注射，每次注射間隔一個月。建議在第三次注射后 18 個月進行第四次注射。該藥只能通過處方獲得。一劑為 0.5 mL。不要在血管內(nèi)、皮內(nèi)或皮下注射疫苗
劑型劑規(guī)格：	注射用混懸劑（粉劑+混懸劑）（抗原：重組蛋白；佐劑：AS01E），單劑量為 0.5 mL
禁忌癥：	對疫苗中活性物質(zhì)或列出的賦形劑過敏，對之前接種過敏或乙肝疫苗過敏人群慎用

不良反應：在臨床研究中，與 Mosquirix 相關(guān)的最嚴重的不良反應是熱性驚厥（接種后 7 內(nèi)）（0.1%）。最常?的不良反應是發(fā)熱（27%）、易怒（14%）和注射部位反應，如疼痛（16%）和腫脹（7%）。

身體中的影響部位	頻率	不良反應
代謝系統(tǒng)		食欲下降
精神影響	很常見的煩躁
神經(jīng)系統(tǒng)影響	常見的	嗜睡
	罕見	高熱驚厥（接種 7 天內(nèi)）
胃腸道疾病	常見	腹瀉
	罕見	嘔吐
注射部位	很常見	發(fā)燒、注射部位反應（腫脹、紅斑、疼痛）
	罕見	注射部位硬結(jié)

使用方法：

1. 將裝有懸浮液的小瓶中的所有液體抽入注射器中。
2. 將注射器中所有液體全部加入到裝有粉末的小瓶中。
3. 輕輕搖晃直至粉末完全溶解。
4. 復溶后的疫苗是乳白色、無色至淡褐色液體，應目視檢查疫苗是否有任何外來顆?；蛲庥^變化，若有，請不要接種疫苗。

處方：

組分		含量（0.5 mL/劑）
抗原	部分惡性瘧原蟲環(huán)子孢子蛋白與乙型肝炎表面抗原 (RTS) 融合，并與乙型肝炎表面抗原 (S) 結(jié)合（RTS，S）	25 μg
佐劑	皂樹皂苷 QS-21	25 μg
	3-O-去?；?4』-單磷酰脂 A（MPL）	25 μg
其他	抗原瓶：蔗糖、Tween80、膦 S 二鈉二水合物、磷酸二氫鈉 佐劑瓶：二油酰磷脂酰膽堿（DOPC）、膽固醇、氯化鈉、無水膦 S 二鈉、磷酸二氫鉀、注射用水

儲存條件：
儲存在冰箱（2-8℃）中，切勿凍結(jié)。避光保存。正確保存，有效期為三年。復溶后的疫苗，可以在 25℃ 下保持 6 小時的化學和物理穩(wěn)定性。但從微生物學角度看，產(chǎn)品復溶后應該立即使用。在 2-8℃ 下通常不得超過 6 小時。

1. 6-12 周大的嬰兒（首次接種）

	疫苗對所有臨床瘧疾感染的預防	疫苗對所有臨床瘧疾感染重癥的預防	疫苗對所有臨床瘧疾感染住院的預防
>12 月的隨訪（第三劑開始，N = 6003）	33%（26；39）	37%（5；58）	32%（7；50）
>18 月的隨訪（第三劑開始，N = 6003）	27%（20；32）	15%（-20；39）	17%（-7；36）
3 劑（ATP 隊列；N = 5997）
>30 月的隨訪（從第 3 劑開始）	20%（13；27）	11%（-22；35）	10%（-15；30）
>36 月的隨訪（從第 3 劑開始）	18%（11；25）	13%（-17；35）	13%（-9；31）
3 劑+第 4 劑（ATP 隊列；N = 5997）
>30 月的隨訪（從第 3 劑開始）	28%（22；34）	17%（-14；40）	25%（3；42）
>36 月的隨訪（從第 3 劑開始）	27%（21；32）	21%（-7；42）	27%（7；43）

根據(jù)方案（ATP）隊列：所有嬰兒按計劃免疫，N = 所有 3 個研究組的人數(shù)；由于研究在固定日期結(jié)束，所有參與者從第 3 劑到研究結(jié)束的隨訪期并不相同，該隨訪期的中位長度為 36 個月。

1. 5-17 個月大的兒童（第一劑）

	疫苗對所有臨床瘧疾感染的預防	疫苗對所有臨床瘧疾感染重癥的預防	疫苗對所有臨床瘧疾感染住院的預防
>12 月的隨訪（第三劑開始，N = 6880）	51%（47；55）	45%（22；60）	48%（35；59）
>18 月的隨訪（第三劑開始，N = 6885）	46%（42；49）	36%（15；51）	42%（29；52）
3 劑（ATP 隊列；N = 6918）
>30 月的隨訪（從第 3 劑開始）	34%（29；39）	2%（-28；25）	18%（1；32）
>46 月的隨訪（從第 3 劑開始）	26%（21；31）	-6%（-35；17）	12%（-5；26）
3 劑+第 4 劑（ATP 隊列；N = 6918）
>30 月的隨訪（從第 3 劑開始）	46%（42；50）	32%（10；50）	40%（26；52）
>46 月的隨訪（從第 3 劑開始）	39%（34；43）	29%（6；46）	37%（24；49）

根據(jù)方案（ATP）隊列：所有嬰兒按計劃免疫，N = 所有 3 個研究組的人數(shù)；由于研究在固定日期結(jié)束，所有參與者從第 3 劑到研究結(jié)束的隨訪期并不相同，該隨訪期的中位長度為 46 個月。

1. 第一次疫苗到隨訪結(jié)束的疫苗效力

	疫苗對所有臨床瘧疾感染的預防	疫苗對所有臨床瘧疾感染重癥的預防
首次給藥時年齡為 6-12 周的嬰兒（ITT 隊列，N = 1905）
3 劑	13%（4；21）	34%（9；53）
3 劑+第 4 劑	16%（7；24）	31%（5；50）
首次給藥時年齡為 5-17 月的兒童（ITT 隊列，N = 2512）
3 劑	19%（11；27）	10%（-18；32）
3 劑+第 4 劑	24%（16；31）	37%（15；53）

ITT：意向治療人群；N = 受試者總數(shù)

1. 每個年齡組的抗體反應Antibody responses to Mosquirix (anti-CS antibody)

	anti-CS antibody GMC
	one month after the third dose (month 3) (95% CI)	before the fourth dose (month 20) (95% CI)	one month after the fourth dose (month 21) (95% CI)
嬰兒（6-12周首次給藥）	N=1221	N=530	N=503
	211 EU/mL (198;224)	6 EU/mL (5;7)	170 EU/mL (154;188)
兒童（5-17個月首次給藥）	N=1034	N=442	N=402
	621 EU/mL (592;652)	34 EU/mL (31;39)	318 EU/mL (295;343)

1. 對乙型肝炎的免疫原性

已在8-12周的嬰兒（首次給藥）中評估了三劑Mosquirix的免疫原性。在ATP隊列中，接種疫苗一個月后，100%的嬰兒獲得了乙肝血清保護（N=141）。這些嬰兒未接種其他任何含有乙肝抗原的疫苗。
總結(jié)
Mosquirix旨在用于定期發(fā)現(xiàn)瘧疾的地區(qū)，如非洲與南亞的大部分地區(qū)，用于治療6周至17個月的兒童。在7個非洲國家實施的一項大規(guī)模臨床試驗中，Mosquirix在接種12個月的兒童身上被發(fā)現(xiàn)對惡性瘧原蟲能提供適度的保護。
盡管一年后有效性降低，但還發(fā)現(xiàn)這款疫苗在56%的5-17個月大兒童及在31%的 2-12 個月大兒童中能有效預防首次或僅有的一次臨床瘧疾發(fā)作。
EMA表示：“基于試驗的結(jié)果，CHMP認為盡管效果有限，但Mosquirix在研究的兩個年齡組中的受益超過了其風險。CHMP認為在死亡率非常高的高傳播地區(qū)兒童中，接種疫苗的受益可能是特別重要的”。

NVX-CoV2373（Novavax）

獲批時間：	2022年7月13日（FDA-EUA）；2021年12月20日（EMA）
適應癥及人群：	Nuvaxovid?于主動免疫，主要用于預防12歲及以上個體由SARS-CoV-2引起的 COVID-19。
給藥方式及劑量：	肌肉注射，建議在第一劑注射后三周接種第二劑（每劑0.5mL）
劑型劑規(guī)格：	多劑量小瓶，一瓶5mL（包含10劑） 一劑（0.5mL）含有5 μg 刺突蛋白-S蛋白，并含有佐劑Matrix-M（組分-A：42.5 μg；組分-C：7.5 μg）
不良反應：	最常?的不良反應是注射部位壓痛（75%)、注射部位疼痛 (62%)、疲勞 (53%)、肌痛 (51%)、頭痛 (50%)、不適 (41%)、關(guān)節(jié)痛 (24%) 和惡?或嘔吐 (15%) .不良反應的嚴重程度通常為輕度?中度，局部事件的中位持續(xù)時間?于或等于 2 天，接種后全?事件的中位持續(xù)時間?于或等于 1 天。 總體??，年輕組的不良反應發(fā)?率較?：注射部位壓痛、注射部位疼痛、疲勞、肌痛、頭痛、全?乏力、關(guān)節(jié)痛和惡?或嘔吐的發(fā)?率在18歲?65歲以下的成年?中較?年?65歲及以上的?。
禁忌癥：	不要給任何對疫苗的任何成分有嚴重過敏反應（例如，過敏反應）史的人接種。

處方：

組分		含量（0.5mL/劑）
抗原	SARS-CoV-2刺突蛋白	5 μg
佐劑	皂苷提取物A	42.5 μg
	皂苷提取物C	7.5 μg
其他	七水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉一水合物、氯化鈉、Tween80、氫氧化NA（pH）、鹽酸（pH）、注射用水 Matrix-M：膽固醇、磷脂酰膽堿(包含生育酚)、磷酸二氫鉀、氯化Jia、磷酸氫二鈉二水合物、氯化鈉、注射用水

儲存條件：
未開封：2-8℃避光儲存9個月
開封后：2-25℃可存放6小時，超過6小時未使用，請丟棄此疫苗
臨床研究：
Nuvaxovid由純化后的全長SARS-CoV-2重組刺突蛋白（S蛋白）組成，其融合前的構(gòu)象穩(wěn)定。通過添加基于皂苷的Matrix-M佐劑有助于激活先天免疫系統(tǒng)的細胞，從而增強針對S蛋白的特異性免疫反應強度。這兩種疫苗成分引發(fā)了對S蛋白的B細胞和T細胞反應，增強了中和抗體，進而有助于預防COVID-19。

1. 常見不良反應

反應部位	非常常見（≥1/10）	常見（1/100≤X<1/10）	不常見（1/1000≤X＜1/100）
血液及淋巴			淋巴結(jié)
神經(jīng)系統(tǒng)	頭痛
血管疾病			高血壓
胃腸道疾病	惡心或嘔吐
皮膚及皮下組織			皮疹、紅斑、瘙癢、蕁麻疹
肌肉骨骼和結(jié)締組織	肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛
注射部位及全身反應	注射部位按壓疼痛 注射部位疼痛 疲勞	注射部位發(fā)紅 注射部位腫脹 發(fā)熱 發(fā)冷 四肢疼痛	注射部位瘙癢

1. 疫苗有效性

分組	Nuvaxovid			安慰劑組			疫苗功效（95%，置信區(qū)間）
	參與者	COVID-19感染病例 n（%）	發(fā)病率（每千人每年）	參與者	COVID-19感染病例 n（%）	發(fā)病率（每千人每年）
主要療效終點
所有參與者	17312	14（0.1）	3.26	8140	63（0.8）	34.01	90.4%（82.9，94.6）

第2劑7天后，預防COVID-19的疫苗效力為90.4%。

1. 3期臨床

分組	Nuvaxovid			安慰劑組			疫苗功效（95%，置信區(qū)間）
	參與者	COVID-19感染病例 n（%）	發(fā)病率（每千人每年）	參與者	COVID-19感染病例 n（%）	發(fā)病率（每千人每年）
主要療效終點
所有參與者	7020	10（0.1）	6.53	7019	96（1.4）	63.43	89.7%（80.2，94.6）
主要療效終點
18-64歲	5067	9（0.2）	12.30	5062	87（1.7）	120.22	89.8%（79.7，94.9）
65-84歲	1953	1（0.10）		1957	9（0.9）		88.9%（20.2，99.7）

1. 遺傳毒性和致癌性

使? Matrix-M 佐劑進行體外遺傳毒性研究。該佐劑被證明是?遺傳毒性的。未進行致癌性研究。預計不會致癌。
總結(jié)：
諾瓦瓦克斯（NVX-CoV2373）疫苗的功效已經(jīng)在臨床試驗中進行了評估。兩個Ⅲ期臨床試驗都發(fā)現(xiàn)疫苗對輕癥、中癥和重癥的預防效果為90%。在美國和墨西哥進行的Ⅲ期臨床試驗中，在多個變異株（阿爾法、貝塔和德爾塔）傳播期間，疫苗對COVID-19輕癥、中癥和重癥的預防效果為90%。常用的重組蛋白疫苗使用傳統(tǒng)的鋁佐劑較多，但Nuvaxovid使用了諾瓦公司的創(chuàng)新佐劑——Matrix-M，一種來自南美洲皂角樹的皂苷。
我國目前所有滅活COVID-19疫苗、緊急使用的重組蛋白COVID-19疫苗都使用傳統(tǒng)鋁佐劑，所以安全性非常好。這次獲FDA批準緊急使用授權(quán)的Nuvaxovid，是新冠疫苗開發(fā)的一次重大進展，也是重組蛋白疫苗技術(shù)和新型佐劑研究邁出的一大步。
Reference

1. Nuvaxovid | European Medicines Agency (europa.eu)
2. SHINGRIX | FDA
3. Mosquirix | European Medicines Agency (europa.eu)
4. Del Giudice G, Rappuoli R, Didierlaurent AM. Correlates of adjuvanticity: A review on adjuvants in licensed vaccines. Semin Immunol. 2018 Oct;39:14-21. doi: 10.1016/j.smim.2018.05.001. Epub 2018 May 23. PMID: 29801750.
5. Didierlaurent AM, Laupèze B, Di Pasquale A, Hergli N, Collignon C, Gar?on N. Adjuvant system AS01: helping to overcome the challenges of modern vaccines. Expert Rev Vaccines. 2017 Jan;16(1):55-63. doi: 10.1080/14760584.2016.1213632. Epub 2016 Aug 2. PMID: 27448771.
6. Home - ClinicalTrials.gov