2019xin型冠狀病du（簡(jiǎn)稱xin冠病毒）在全球范圍大流行，根據(jù)WHO官網(wǎng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至北京時(shí)間2021年05月19日，全球累計(jì)報(bào)告超過(guò)1.6億病例，死亡超過(guò)339萬(wàn)。目前由于xin冠病毒的zhi療目前仍以對(duì)癥zhi療為主，暫且沒(méi)有有效的zhi療藥物，所以大家把目光更多的聚焦在疫苗的研發(fā)上。

圖一：截至2021年5月19日，全球xin冠yi情分布，來(lái)源：WHO官網(wǎng)

     據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，目前全球正在從8種不同種類的技術(shù)平臺(tái)開(kāi)展xin冠疫苗的研發(fā)，分別為滅活疫苗、非復(fù)制型載體疫苗、復(fù)制型載體疫苗、減毒活疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、蛋白亞單位疫苗和病毒樣顆粒（VLP）疫苗。以上8種技術(shù)平臺(tái)又可以分為經(jīng)典技術(shù)路線、基因重組技術(shù)體外表達(dá)抗原路線及基因重組或用遺傳物質(zhì)直接體內(nèi)表達(dá)抗原路線三類。

根據(jù)WHO官網(wǎng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至北京時(shí)間2021年05月14日，全球共計(jì)有284種疫苗在研，其中100種已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，184種處于臨床前階段，且有多款疫苗獲批上市或附條件上市。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表：

表一：截至2021年05月14日WHO官網(wǎng)統(tǒng)計(jì)全球xin型冠狀病毒疫苗研究情況

    本文主要對(duì)不同技術(shù)平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)和局限性進(jìn)行介紹，對(duì)不同技術(shù)研發(fā)的疫苗特性

進(jìn)行梳理、匯總和比較，希望為疫苗的研發(fā)和使用提供參考。

1. 經(jīng)典技術(shù)路線

滅活疫苗主要是通過(guò)在細(xì)胞基質(zhì)上對(duì)病毒進(jìn)行培養(yǎng)，然后用物理或化學(xué)方法將具有g(shù)an染性的病毒殺死但同時(shí)保持其抗原顆粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性。滅活疫苗研發(fā)技術(shù)是比較成熟的疫苗研發(fā)技術(shù)，具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、制備和產(chǎn)業(yè)化技術(shù)平臺(tái)成熟、穩(wěn)定性好、使用安全等優(yōu)勢(shì)。此外，滅活疫苗質(zhì)控點(diǎn)和評(píng)價(jià)方法也比較明確，而且通常都有較好的安全性和免疫原性。與新型疫苗技術(shù)相比，能夠更快的啟動(dòng)研發(fā)流程。但是滅活疫苗也存在其局限性，其產(chǎn)能受到細(xì)胞和病毒的培養(yǎng)、毒株以及多級(jí)種子庫(kù)建立的限制，主要ji活ti液免疫，單劑次接種免疫原性弱，需要多次接種維持免疫效果，需要使用佐劑來(lái)提升免疫原性，滅活疫苗的制作對(duì)滅活工藝的要求較高，且生產(chǎn)對(duì)生物安全等級(jí)要求較高。目前國(guó)內(nèi)已3有種滅活疫苗附條件批準(zhǔn)上市使用，分別為國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司、北京科興中維生物技術(shù)有限公司和國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司。其國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司的滅活疫苗為shou家獲批的國(guó)產(chǎn)xin冠病毒滅活疫苗， 且已經(jīng)于2021年5月7號(hào)被加入WHO組織的緊急使用清單 ，為該疫苗在全球推廣使用打開(kāi)了綠燈。深圳康泰生物的xin冠滅活疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)了，醫(yī)科院昆明所的xin冠滅活疫苗進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)。

減毒活疫苗是指病原體經(jīng)過(guò)各種處理后，使其發(fā)生變異，獲得毒性減弱甚至無(wú)毒性作用的病原體變異株，但該變異體仍保留其免疫原性，將活的病毒變異株作為疫苗接種到機(jī)體，不會(huì)引起疾病的發(fā)生，但病原體可以在機(jī)體內(nèi)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，達(dá)到獲得免疫保護(hù)的作用。屬于第二代疫苗。減毒活疫苗的研發(fā)歷史較長(zhǎng)，技術(shù)相對(duì)成熟，主要優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在：

（1）減毒活疫苗，具有免疫li強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)；由于免疫原性強(qiáng)一般不需要添加佐劑，免疫劑次比較少；

（2）由于是活的病原體，有再增殖的特性，所以存在水平傳播的可能性，能夠擴(kuò)大免疫效果，增強(qiáng)群體免疫屏障；

（3）減毒活疫苗生產(chǎn)價(jià)格一般比較低廉。

雖然減毒活疫苗由于是活病毒制成具明顯優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也由于是活病毒，可能對(duì)環(huán)境造成污染和引發(fā)交叉gan染，且對(duì)產(chǎn)品的保存和運(yùn)輸環(huán)節(jié)要求較高，要求實(shí)驗(yàn)室或者生產(chǎn)車間的生物安全級(jí)別為三級(jí)，這對(duì)大部分實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)車間而言需要很大的投入。減毒活疫苗在安全性上具有潛在的致病危險(xiǎn)，有可能因發(fā)生逆行突變而在人體內(nèi)恢復(fù)毒力。美國(guó)和印度共同研制的xin冠減毒疫苗已于2020年12月進(jìn)入Ι期臨床試驗(yàn)。

2. 基因重組技術(shù)體外表達(dá)抗原的蛋白亞單位疫苗和VLP疫苗

蛋白亞單位疫苗是基于已發(fā)布的病毒基因序列，將病毒目的抗原基因通過(guò)重組的方式構(gòu)建在表達(dá)載體上，再轉(zhuǎn)化到細(xì)菌、酵母、哺乳動(dòng)物或昆蟲(chóng)細(xì)胞中，誘導(dǎo)表達(dá)出抗原蛋白，zui后純化后制成疫苗。與經(jīng)典技術(shù)路線相比，蛋白亞單位疫苗優(yōu)勢(shì)為

（1）生產(chǎn)工藝的安全性高

（2）疫苗產(chǎn)能更高，等適合于規(guī)?；a(chǎn)

（3）疫苗安全性好，不存在gan染風(fēng)險(xiǎn)

（4）疫苗穩(wěn)定性相對(duì)較好。

存在的挑戰(zhàn)主要由于蛋白亞單位疫苗是取病原體的一部分蛋白作為抗原，其免疫原性弱，一般需要添加佐劑增強(qiáng)，且產(chǎn)生的免疫記憶效應(yīng)可能較弱。安徽智飛龍科馬重組xin冠疫苗獲批在國(guó)內(nèi)緊急使用，在烏茲別克斯坦獲批正式上市，是國(guó)際上di一個(gè)獲批臨床使用的xin冠病毒重組亞單位蛋白疫苗。三葉草生物制藥有限公司重組蛋白xin冠疫苗已進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段,華西醫(yī)院/威斯克公司重組蛋白疫苗已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，麗珠單抗與中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所合作研發(fā)的重組蛋白疫苗進(jìn)入Ι/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，國(guó)藥集團(tuán)在研發(fā)的重組蛋白疫苗已獲批臨床。

VLP（病毒樣顆粒）是由病毒的一種或幾種衣殼蛋白在異源系統(tǒng)內(nèi)自我組裝成的與天然病毒粒子結(jié)構(gòu)相同或相似，但不含病毒遺傳物質(zhì)的高度結(jié)構(gòu)化的空心顆粒。其優(yōu)勢(shì)在于是較為安全有效的抗原，且本身還具有佐劑功能。但由于該疫苗的生產(chǎn)環(huán)節(jié)復(fù)雜，故疫苗的生產(chǎn)速度相對(duì)較慢。

3. 基因重組或用遺傳物質(zhì)直接體內(nèi)表達(dá)抗原的病毒載體疫苗（復(fù)制型、非復(fù)制型）、核酸類（DNA和mRNA）疫苗

病毒載體疫苗是指將特定病毒作為遺傳信息的載體，用基因工程技術(shù)將外源性抗原基因植入到病毒基因組內(nèi)并轉(zhuǎn)染細(xì)胞獲得重組病毒，獲得的重組病毒能在機(jī)體內(nèi)利用宿主的遺傳物質(zhì)進(jìn)行表達(dá)目的抗原蛋白，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而達(dá)到免疫接種的目的。病毒載體疫苗根據(jù)病毒載體能否產(chǎn)生活的子代病毒分為復(fù)制型和非復(fù)制型病毒載體。目前腺病毒、痘病毒和水泡型口炎病毒研究zui多，本文著重介紹腺病毒作為疫苗載體的優(yōu)勢(shì)和局限性。腺病毒載體技術(shù)研發(fā)主要以非復(fù)制型腺病毒研究為主，主要優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)為：

（1）腺病毒的宿主范圍廣，且多數(shù)型別的腺病毒對(duì)人致病性低；

（2）腺病毒重組載體的構(gòu)建技術(shù)相對(duì)成熟，生產(chǎn)成本相對(duì)低廉；

（3）腺病毒載體疫苗的儲(chǔ)存條件方便靈活，可在4 ℃液體緩沖液中保存，或以凍干粉形式存在1年以上；

（4）接種相對(duì)簡(jiǎn)單靈活，可以有多種接種途徑，病毒載體疫苗可通過(guò)腸道或呼吸道進(jìn)行粘膜免疫，如口服、鼻腔接種等。

在疫苗構(gòu)建中zui大的問(wèn)題就是人體本身對(duì)腺病毒預(yù)存的免疫存在，xin冠病毒gan染重癥患者多為老年人或有基礎(chǔ)性疾病的人，這部分人免疫li比健康人弱，目前無(wú)法確定疫苗對(duì)這部分人是否能產(chǎn)生保護(hù)作用。目前國(guó)內(nèi)只有康希諾生物股份公司重組xin型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）于2021年02月25日獲批附條件上市。

DNA疫苗是在第yi代減毒疫苗、滅活疫苗和第二代亞單位疫苗基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的第三代疫苗，屬于核酸疫苗的一種。DNA疫苗相較于傳統(tǒng)的疫苗研發(fā)技術(shù)，有非常明顯的優(yōu)勢(shì)。

（1）DNA疫苗無(wú)gan染風(fēng)險(xiǎn)；

（2）DNA疫苗能在體內(nèi)長(zhǎng)期存在并產(chǎn)生持久的免yi應(yīng)答；

（3）DNA疫苗生產(chǎn)方式相對(duì)簡(jiǎn)單、生產(chǎn)效率高、生產(chǎn)成本較低；

（4）由于干燥的DNA小粒在室溫下相對(duì)穩(wěn)定，不需要冷藏設(shè)備，故DNA疫苗的儲(chǔ)存和運(yùn)輸更為方便。

除了上述的優(yōu)勢(shì)，DNA疫苗仍然有其需要解決的困難和挑戰(zhàn)，

（1）DNA疫苗目的基因、載體和啟動(dòng)子的選擇要慎重；

（2）存在潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)，DNA 疫苗存在有部分或全部質(zhì)粒序列整合到宿主基因組的風(fēng)險(xiǎn)，從而有可能導(dǎo)致抑ai基因失活或致ai基因ji活，或?qū)е氯旧w不穩(wěn)定（斷裂和突變），所以質(zhì)粒DNA 的持久性和穩(wěn)定性需要在臨床前進(jìn)行有效的評(píng)估；

（3）DNA疫苗的遞送系統(tǒng)屏障可能影響疫苗效果，需要選擇合適的接種途徑。目前， Inovio 公司與我國(guó)艾棣維欣公司合作共同推進(jìn)的xin冠DNA 疫苗INO－4800 /pGX9501 已在中國(guó)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

mRNA疫苗是核酸疫苗的一種，它的機(jī)制是通過(guò)將編碼抗原蛋白的mRNA接種到宿主，然后在體內(nèi)細(xì)胞中利用宿主的遺傳物質(zhì)進(jìn)行表達(dá)合成抗原蛋白，通過(guò)抗原蛋白誘導(dǎo)和ji活機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而達(dá)到預(yù)防和zhi療疾病的目的。其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)為:

（1）所有生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)測(cè)和質(zhì)控可以輕松實(shí)現(xiàn)；

（2）mRNA的研發(fā)和生產(chǎn)周期短，容易實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，疫苗的產(chǎn)能較高，這對(duì)快速應(yīng)對(duì)全球范圍的新發(fā)傳染病至關(guān)重要，尤其是在目前xin冠肆虐的情況下有很重要的意義；

（3）mRNA由于自身的特性，免疫后能很快降解，安全風(fēng)險(xiǎn)較低；

（4）免疫效力好，能夠同時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫，在xin冠病毒免疫應(yīng)答機(jī)制并不十分明確的情況下，同時(shí)激發(fā)兩種免疫機(jī)制更有保障。

但mRNA在研發(fā)過(guò)程中也面臨著挑戰(zhàn)，其RNA自身的不穩(wěn)定性會(huì)嚴(yán)重影響疫苗的效果；由于人工合成原料中的核酸類似物產(chǎn)生的毒性以及mRNA采用的包裹材料所產(chǎn)生的毒性導(dǎo)致mRNA疫苗存在毒性風(fēng)險(xiǎn)；mRNA 疫苗有引起周圍宿主細(xì)胞的凋亡的風(fēng)險(xiǎn)，從而會(huì)引起一定強(qiáng)度的炎癥反應(yīng)；mRNA 化學(xué)合成和大規(guī)模生產(chǎn)的難度較大會(huì)限制其產(chǎn)能。輝瑞/BioNTech公司的mRNA疫苗已經(jīng)于2020年12月31日被WHO加入緊急使用清單。國(guó)內(nèi)復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech（拜恩泰科）合作共同研發(fā)的mRNA疫苗已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該疫苗獲批中國(guó)香港緊急使用認(rèn)可，獲批中國(guó)澳門特別許可進(jìn)口批準(zhǔn)。斯微生物公司的mRNA疫苗已經(jīng)進(jìn)入Ι期臨床試驗(yàn)，沃森和艾博生物合作共同推進(jìn)的mRNA疫苗已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn).

8種不同種類的技術(shù)平臺(tái)都有各自的優(yōu)勢(shì)和局限性（如表二），在xin冠病毒全球大流行且暫時(shí)沒(méi)有研發(fā)出xin冠病毒特xiao藥的情形下，接種疫苗的是控制yi情的zui有效方式。疫苗的研發(fā)是迫在眉睫且重中之重的事情，需要從多技術(shù)平臺(tái)并行研發(fā)，多途徑加速研發(fā)。

表二：不同技術(shù)平臺(tái)疫苗研發(fā)的優(yōu)勢(shì)和局限性

目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)5種疫苗附加條件上市或者批準(zhǔn)緊急使用，共有11種疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。當(dāng)下全球yi情尚未結(jié)束，印度yi情越演越烈尚未出現(xiàn)拐點(diǎn)，國(guó)內(nèi)疫苗接種率較低（不足20%），暫未形成免疫屏障，一旦放開(kāi)國(guó)門，國(guó)內(nèi)未接種疫苗人群將會(huì)變得危險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)疫苗日產(chǎn)量達(dá)400-500萬(wàn)劑，累計(jì)xin冠疫苗接種劑次已破億，均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。小編在此呼吁大家響應(yīng)國(guó)家號(hào)召，積極接種xin冠疫苗，為自己和家人的健康增添一份保障。